Биотехнологични лекарствени продукти

Разработването на лекарственипродукти, въз основа на научни доказателства, с които се възстановява здравето или дори се спасява живот е основното за нашите ценности. Главната ни цел е да продължим откриването, разработването, производството и пускането в продажба на иновативни лекарствени продукти за лечение на тежки заболявания. Биотехнологичните терапии обикновено се получават от живи организми. Те са направени чрез генно инженерство на живи клетки и се изисква високо ниво на прецизност в търговския производствен процес, за да се произведе всеки път еднороден биотехнологичен продукт. Протеините, произвеждани от клетките ще се влияят от индивидуалните клетъчни характеристики и от околната и хранителна среда по време на производствения процес.

• Въведение

  Отчитайки че нашите предци са използвали живите организми за да пекат хляб, да варят бира и да правят вино и сирене, „биотехнологията“ е толкова стара, колкото човешката история. Но областта на биотехнологичните лекарствени средства, която предлага лечение при много сериозни състояния, извлече друга полза от живите организми. Това датира от началото на 20-ти век, когато терминът “биотехнология” влиза в употреба. Терминът е въведен в книгата на Карл Ереки, унгарски инженер и професор, който описва технология, основана на преобразуването на изходни материали в по-използваем продукт. По същото време новата категоризирана област е била фокусирана в производството на храни, за разрешаването на такива проблеми като недохранването и глада.

  Но полето на действие скоро се разширява и се насочва към медицинските нужди, с начало въвеждането на пеницилина през 1940г., което е направено чрез дълбок ферментационен процес. По същия начин както използването на пеницилина значително повлия върху милиони животи по света преди повече от половин столетие, днес биотехнологичните лекарства имат значително влияние в живота на пациентите със сериозни заболявания по света и дават надежда да се излекуват заболявания като рак, Алцхаймер, множествена склероза, артрит и сърдечно-съдови заболявания.

  В тази вълнуваща област учени и инженери съсредоточават усилията си, впрягайки естествени клетъчни процеси, вируси и други микроскопични живи организми, и като променят генетично организмите получават специфичните резултати.

  Стандартно определение на биотехнология не е било дадено, докато Обединените нации и Световната здравна организация приемат през 1992 г. Конвенция за биологичното разнообразие и определят биотехнологията като „което и да е технологично приложение, което използва биологични системи, живи организми или производни от тях, за да се направят или променят продукти и процеси за специфично използване“.

  “The Convention on Biological Diversity (Article 2. Use of Terms).” United Nations. 1992.

• Какво представляват биотехнологичните лекарства?

  Най-често срещаните лекарствени продукти са химически синтезираните, като напр. аспирина. Фармацевтичната индустрия традиционно произвежда синтезирани лекарствени продукти. Биотехнологичната революция донесе нов вид лекарствени продукти: биотехнологичните. Биотехнологичните лекарствени продукти са терапии, основно получени от живи организми или органични вещества и включват терапевтични протеини, ДНК ваксини, моноклонални антитела, фузионни протеини, както и нови експериментални разновидности като генната терапия, терапия със стволови клетки, антисенс нуклеотиди и РНК вируси. Биотехнологичните лекарствени средства са получени чрез използването на живи клетки, за да се произведат протеини, които могат да бъдат използвани за лечение на заболяването. Протеинът е вещество, произведено от нашето тяло, което е използвано от клетките фактически за всяка функция. Освен другите неща, протеините помагат директно на нашите клетки и органи да се държат по един определен начин. Например, протеин, наречен еритропоетин, подпомага директно нашето тяло да произвежда червени кръвни клетки.

  Лекарствените протеини могат да допълнят недостатъчните или лошо функциониращите протеини. Например, лекарствен протеин, произведен чрез биотехнологията е инсулинът, който е често използван при лечението на диабет. Преди 1982 г. пациентите с диабет трябваше да използват инсулин, който е получен и пречистен от панкреас на говеда или прасета. Учените в последствие откриха как да променят клетки, за да ги накарат да произвеждат инсулин в лаборатория, позволявайки производството на инсулин да използва този метод. Модифицирането на клетките е известно като „рекомбинантна“ технология. Клетките са модифицирани, за да се включат желаните гени или да се премахнат нежеланите такива, подтиквайки клетката да произвежда протеин, който може да бъде използван за лечение.

• Какво отличава биотехнологичното лекарство?

  Чрез рекомбинантна ДНК техника, изследователите могат да комбинират ДНК материал от различни живи организми – от еднакъв или различен вид – да създадат модифицирани клетки със специфични характеристики, такива които имат способността да произвеждат човешки протеини, които могат да бъдат пречистени и използвани като лекарства.

  Информацията в ДНК е съхранена като код, изграден от четири химични бази: аденин (А), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T). Редът или последователността на тези бази определя информацията, налична за изграждането и поддържането на организма, подобно на начина, по който всяка буква в азбуката се появява в определен ред, за да формира думи и изречения.

  ДНК базите се нареждат по двойки една с друга - А с Т и С с G, за да образуват единици наречени базови двойки. Всяка база е свързана със захарна молекула и фосфатна молекула. Заедно базата, захарта и фосфата са наречени нуклеотид. Нуклеотидите се подреждат в две дълги вериги, които образуват спирала, наречена двойна спирала. Дългите, непрекъснати вериги на ДНК са организирани в хромозоми.

  Специфични участъци от ДНК, които носят кода за конкретния протеин се наричат гени. Когато е необходим конкретния протеин, ДНК базовите двойки се разделят и РНК (рибонуклеинова киселина) базите се прикрепят към отворените ДНК бази, образувайки верига от иРНК (информационна РНК). Информационната РНК се движи към други части на клетката, където последователността на иРНК е „прочетена“ от други клетъчни структури, които изграждат протеин.

  Процесите, включени в превръщането на протеините, които са много големи и комплексни молекули, в ефективни лекарства са много сложни и чувствителни. Протеините могат само да бъдат получени чрез използването на живи клетки и са много чувствителни на условията, при които нарастват и се добиват. Подобно на начина, по който различни видове вино (сира, каберне и др.) имат общи характеристики, но могат да бъдат различни по качество и вкус в зависимост от региона, вида, условията на отглеждане и т.н, характеристиките на протеина могат да се променят в зависимост от производствения процес, включително условията на растеж на протеина. Тази чувствителност към факторите на околната среда в производството е присъща и важна разлика между биотехнологичните и традиционните, синтезирани лекарствени средства, които много хора получават от аптеката, често под формата на таблетки. Тези разлики се проявяват по няколко начина:

  1. Биотехнологичните лекарствени продукти са силно променливи

  Биотехнологичните лекарствени продукти са произведени като са използвани живи клетки, които по природа варират заради широк обхват от фактори, някои от които са напълно разбираеми, а много от които все още се изучават. Тези промени могат да окажат влияние на поведението на клетката и дават като резултат производство на протеинови молекули, които не са идентични една на друга. Производителите на биотехнологични лекарствени средства изразходват много ресурси, за да са сигурни, че техните продукти са толкова еднакви, колкото е възможно, така че да действат по еднакъв начин при пациентите, всеки път, когато ги приемат. Лекарствените средства с малка молекула от друга страна са произведени чрез механичен и/или химичен процес, който не включва живи клетки и поради това осигуряват предсказуем и еднакъв резултат.

  2. Биотехнологичните лекарства са големи и високо комплексни молекули

  Протеиновите молекули могат да бъдат хиляди пъти по-големи и физически по-комплексни от лекарствените средства с малка молекула. Протеините се състоят от една или повече вериги от аминокиселини с комплексна, многопространствена структура. Това прави трудно точното им картиране и по този начин е трудно да се определят всичките разлики между две протеинови молекули. По същия начин това може да бъде определено като опит да се сравнят две объркани кълба прежда. Точно обратното, молекулната структура на химичните лекарствени средства е относително проста, което прави лесно описанието и сравнението им, за да се определи дали са идентични.

  3. Биотехнологичните лекарства имат потенциал да предизвикат имунни реакции

  Поради големия размер на молекулата им, биотехнологичните лекарствени средства могат да провокират имунен отговор. Това се случва, защото имунната система на тялото различава лекарството като чуждо и започва да произвежда антитела, протеини, които да се борят и да елиминират чуждото вещество, също както вашата имунна система се бори с настинката. Понякога, както при ваксината, този имунен отговор е желаният резултат. Обаче, ако в организма се получи имунен отговор към лекарство, като инсулин, лекарството може да не бъде безопасно за пациентите. Тялото може да „атакува“ лекарството или да започне да атакува природно появяващия се протеин, който лекарството е предназначено да въведе. Ако последното се случи, пациентът може да бъде оставен без необходимия протеин. Точно обратното, молекулите, които са включени в химическите лекарствени средства са толкова малки, че те минават неоткрити от човешката имунна система.

  1Guilford-Blake R, Strickland D. Guide to Biotechnology 2008. Biotechnology Industry Organization: 1.

• При какви условия се използват биотехнологичните лекарствени продукти?

  Рекомбинантният човешки инсулин е първият клониран от учените в индустрията през 1978г. и стана първото биотехнологично лекарствено средство, получило одобрение от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) през 1982г. Оттогава се увеличава броят на биотехнологични лекарствени продукти, които са разработени въз основа на картирането на човешкия геном и на нарастващото разбиране за изграждащите компоненти на живота. Днес има повече от 200 биотехнологични лекарствени продукти и ваксини. По-голямата част от тези продукти са терапевтични протеини. В момента биотехнологичните лекарствени средства са предписвани за лечение на широко разнообразие от състояния, включващи:

  • Кръвни заболявания като ниски стойности на червени или бели кръвни клетки или тромбоцити;
  • Ракови образувания като напр. на дебелото черво, гърдата или белия дроб;
  • Заболявания на имунната система като ревматоиден артрит, псориазис и болест на Крон;
  • Неврологични заболявания като мултиплена склероза.

  
  

  Развиването на нови биотехнологични лекарствени продукти може да бъде нашата надежда за производство на ефективно лечение на много заболявания, за които в момента няма терапевтична алтернатива. В момента повече от 400 биологични лекарствени продукти и ваксини са в процес на клинични изпитвания.1 Това включва терапевтични алтернативи за рак, Алцхаймер, сърдечно-съдови заболявания, диабет, ХИВ/СПИН и автоимуни нарушения.

  1Guilford-Blake R, Strickland D. Guide to Biotechnology 2008. Biotechnology Industry Organization: 2.

• От лабораторното откритие до пациента

  Биотехнологичното изследване и развитие изискват съществени инвестиции на време и ресурси. Най-много от всичко, откритията и напредъка на биотехнологичната медицина разчитат на изследването. Съединените Американски Щати са водещи в света в изследването и развитието в нови биотехнологични лечения и лекарствени продукти. Само през 2006г. в САЩ публичните търговски биотехнологични компании са инвестирали 27.1 милиарда щ. д. в изследване и развитие на лекарствени средства.1 Инвестирането прави биотехнологията едно от най-бързо растящите производства в САЩ. Директно заетите в САЩ в отрасъла на биотехнологичната наука достигат 1.42 милиона през 2008г., нарастване с 19 000 работни места в биотехнологичната индустрия в САЩ от 2007г.2 Работните места в областта на биотехнологичната наука нарастват значително, изпреварвайки националното нарастване на работните места от 2001 до 2008г. Биологичната индустрия добави 193 748 работни места от 2001 до 2008г., един солиден темп на нарастване от 15.8 процента. Тази скорост на нарастване на работните места е 4.5 пъти по-висока от общата скорост на нарастване за националния частен сектор (3,5%).2 Пътят от откриването до одобрението на биотехнологично лекарствено средство е дълъг и несигурен. Фактически само един процент от разработките, получени чрез обстоен процес на изследване и развитие, получават одобрение за приложение върху пациенти. Целият процес за единичен, успешен продукт отнема най-често между 10 и 15 години и струва средно 1.2 милиарда щ.д.3, правейки биотехнологичното развитие много рисково начинание за компаниите, работещи в производството на тези важни продукти. Взимайки предвид високото ниво на риск от провал и огромната цена за внедряване на новата терапия до пазара, компаниите зависят от успешните лекарствени продукти, за да могат да реализират достатъчно приходи, за да компенсират и двата разхода - за изследване и развитие на успешните терапии и загубите при отпадналите такива.

  Биотехнологичната индустрия е една от най-интензивните в областта на изследването и развитието в света. Съединените щати са признати като водещи в света в биотехнологичното изследване и развитие.

  От оценените 1 400 биотехнологични компании в Съединените щати само част от тях имат одобрени лекарствени продукти, налични на пазара. Останалите компании са като цяло малки и зависят от инвеститорския капитал или от други източници на доходи тъй като те работят, за да направят и развият бъдещи медицински открития.1 През 2007г. биотехнологични фирми са привлекли повече от 24,8 милиарда щ.д. във финансирането.1 Успехът на биотехнологичната индустрия зависи от частното и публичното финансиране и желанието на изследователите да инвестират години и много милиони долари, необходими за откриването и развитието на ново биотехнологично лекарствено средство

  1Guilford-Blake R, Strickland D. Guide to Biotechnology 2008. Biotechnology Industry Organization: 2. 2Battelle Memorial Institute. Battelle/BIO State Bioscience Initiatives 2010. Biotechnology Industry Organization: 2. 3DiMasi J, Grabowski , H. Manage. Decis. Econ. 2007; 28: 469–479.

• Производствен процес

  Производството на биотехнологични лекарствени продукти е като цяло по-сложно, отколкото производството на традиционни химични фармацевтични продукти. Има много причини за това, като най-значимата е чувствителността на живите организми, от които биотехнологичните лекарствени средства са направени, и множеството фактори, които оказват влияние върху поведението на тези живи организми. Съобразно с това, се изисква високо ниво на прецизност в производствения процес, за да се получи продукт с постоянно качество и сходни характеристики.

  Изходните материали за повечето биотехнологични лекарствени средства са генно модифицирани клетки. Веднъж учените определят и избират клетка, която произвежда медицински ценен протеин, те я репликират, за да създадат уникална клетъчна линия. Основните стъпки, включени в производството на биотехнологични лекарства са:

  • Модифициране на избраната клетка;
  • Растеж на клетъчната линия от оригиналната, модифицирана клетка;
  • Растеж на голям брой клетки от клетъчната линия;
  • Култивирането им, за да произведат желания протеин;
  • Отделянето на протеина от клетките и;
  • Пречистване на събрания протеин.

  
  

  Дори много малки изменения в производството, като промени на оборудването или в околната среда, могат да доведат до значителни промени в поведението на клетките и да предизвикат промени в протеина. Такива промени могат потенциално да окажат влияние върху безопасността и ефективността на биотехнологичното лекарствено средство при пациентите. Особено съображение за безопасността, отнасяща се до биотехнологични лекарствени продукти, е възможността на тялото да генерира нежелан имунен отговор. Производственият процес по-специално може да окаже влияние върху активното вещество, качеството и количеството на примесите, всичко това може да задейства имунен отговор. В редки случаи нежеланите имунни реакции могат да имат вредни ефекти върху здравето на пациента, както когато се появат „неутрализиращи“ антитела, които правят терапевтичния протеин неефективен и/или имат ефект върху протеините, естествено създавани от тялото на пациента.

  С цел да осигури високо качество и постоянство на крайния продукт, производството на биотехнологични лекарства изисква високо ниво на мониторинг и изпитвания по време на процеса. Биотехнологичното лекарство има типично около 250 изпитвания по време на производствения процес, сравнено с около 50 изпитвания за химичното лекарство.

• Изпитване за безопасност и ефективност

  Както всички лекарства, новите биотехнологични лекарствени продукти са старателно оценени и в лабораторията, и при пациентите. Преди да могат да бъдат одобрени от регулаторните органи за приложение при пациентите, биотехнологичните лекарства претърпяват изпитвания чрез внимателно планирани клинични проучвания. Този процес типично продължава много години и може да включва хиляди пациенти. Преди която и да е биотехнологична молекула да може да бъде изпитвана върху хора, тя е първо оценена в лабораторни условия и след това върху животни. Процесът се нарича „предклинично“ изпитване. При предклиничното изпитване изследователите главно наблюдават дали продуктът е безопасен, така както и начинът, по който лекарството се абсорбира в, използва от и отделя от животинската система.

  На този етап изследователите също определят дали изпитваното лекарство образува каквито и да е производни продукти, наречени метаболити, които могат да имат собствен ефект върху пациентите. Изследователите също търсят възможни нежелани реакции или токсичност. Въпреки че те ще наблюдават дали лечението привидно действа, което е известно като ефикасност, това още не е целта на изследването.

  Ако предклиничните проучвания са успешни, изследователите могат да започнат да прилагат лечението върху хора в първата от трите фази на клиничните проучвания и да подадат заявление в регулаторните органи. Клиничните проучвания са предназначени да определят безопасността, точната дозировка, ефикасността, нежеланите реакции и ефектите от продължителното използване на новото лекарство при хора. Клиничните проучвания се провеждат в три последователни фази – 1, 2 и 3 и се изпитват върху нарастващо голям брой от доброволци на всеки етап. Всяка фаза има различна цел и подпомага изследователите да отговорят на различни въпроси. Ако фазата е успешна, изследваното лекарствено средство продължава към следващата фаза. Ако е неуспешна, клиничните проучвания се спират, работата по лекарственото средство се прекратява и компанията-спонсор се връща към фазата на проучване, за да открие друго лекарство-кандидат.

  В първата фаза на клиничното проучване (фаза 1) изследователите прилагат лечението на здрави доброволци, които нямат заболяване или състояние, което лечението е предназначено да третира. Това е подобно на извършената работа в предклиничния етап и е основно предназначено да оцени безопасността и как човешкото тяло реагира на лекарственият продукт.

  Във втората фаза на клиничното проучване (фаза 2), лекарството се дава на малка група от хора, които имат заболяването или състояние, за което лечението е предназначено да третира. Изследователите продължават да наблюдават безопасността и дозировката по време на тази фаза, но също започват да наблюдават дали лечението действа. Повечето изследвани нови лекарствени продукти се провалят по време на тази фаза поради причини в ефикасността и/или безопасността.

  Фаза 3 на клиничните проучвания е типично провеждана в по-голяма популация от хора със съответното заболяване, а изследователите наблюдават и безопасността и ефективността. Ако лекарственият продукт покаже адекватна безопасност и ефикасност във фаза/и 3, компанията ще представи заявление за разрешение за употреба, важен документ, който включва всички изследвания на компанията и клиничните проучвания за изпитваното лекарствено средство. Регулаторният орган ще направи преглед на заявлението и ще определи дали лекарственият продукт е одобрен за използване и как. Регулаторният орган може да изисква още изпитвания или наблюдения като част от одобрението. Следвайки одобрението на Регулаторния орган, допълнителни изпитвания (фаза 4 или постмаркетингови проучвания) са често провеждани, за да се наблюдава безопасността на терапията с течението на времето.